引言

• 慢性肾病（CKD）是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增强因素
• CVD 是各阶段 CKD 患者的主要死因
• 管理心血管风险需个体化方法
• 血脂异常，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，是可改变的关键风险因素

CKD 新型降脂策略的依据

• 他汀类药物是 CKD 患者降脂治疗的主要药物，但存在不良反应、药物相互作用、患者依从性差和不耐受等问题
• 英克西兰是一种小干扰 RNA（siRNA），可靶向肝脏前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9 型（PCSK9）合成，降低循环中 PCSK9 水平，提高 LDL 受体循环，增强 LDL-C 清除
• 英克西兰一年两次的给药方案可解决慢性疾病管理中的依从性和医疗资源利用问题
• 3 期临床试验（ORION 计划）显示，英克西兰可显著持续降低 LDL-C 水平，耐受性良好，但 CKD 5D 期（透析患者）的数据有限
• 在亚太地区，英克西兰的高成本可能限制其广泛应用，需考虑经济可行性和报销差异

CKD 患者的 LDL-C 目标

• 当代心脏病学指南提倡特定的 LDL-C 目标，而肾脏病学指南（如 KDIGO）历史上基于总体心血管风险推荐他汀类药物治疗，而非 LDL-C 阈值
• CKD 患者常符合极高心血管风险标准，临床医生在应用 LDL-C 阈值时存在不确定性
• 长效疗法可能是高危 CKD 人群实现显著 LDL-C 降低的实用策略

基本药理学

• 英克西兰通过 RNA 诱导沉默复合物（RISC）选择性结合肝细胞中的 PCSK9 mRNA，抑制 PCSK9 蛋白翻译，增加肝细胞表面 LDL 受体循环，增强 LDL-C 清除
• 与中和循环中 PCSK9 的单克隆抗体不同，英克西兰在细胞内和上游起作用，具有长效性，只需每年两次维持剂量
• 药效学：单次注射后，LDL-C 降低效果显著（50%）且可持续长达 6 个月，个体内差异最小
• 药代动力学：皮下给药后吸收迅速（中位 Tmax 4 小时），通过脱唾液酸糖蛋白受体被肝脏摄取，代谢为短核苷酸片段，主要通过尿液排泄
• 适用性：CKD 1 - 4 期患者无需调整剂量

临床试验证据

• ORION - 10 和 ORION - 11 是 3 期随机对照试验，评估英克西兰的安全性和有效性。主要结局是从基线到第 510 天 LDL-C 的百分比变化，关键次要结局包括时间调整后的 LDL-C 百分比变化和达到指南推荐 LDL-C 目标的患者比例
• ORION - 10：美国 1561 名已确诊 ASCVD 且在最大耐受他汀治疗下 LDL-C ≥ 70mg/dL 的参与者。英克西兰治疗使第 510 天 LDL-C 降低 52.3%，安慰剂组增加 1.0%，校正后降低超过 50%。从第 90 天到第 540 天，时间平均 LDL-C 降低 51.3%。超过四分之三的参与者达到 LDL-C < 70mg/dL
• ORION - 11：欧洲和南非 1617 名已确诊 ASCVD（LDL-C ≥ 70mg/dL）或 ASCVD 风险等同者（LDL-C ≥ 100mg/dL）。英克西兰治疗使第 510 天 LDL-C 降低 50.7%，从第 90 天到第 540 天时间调整后降低 49.9%。超过 70%的参与者达到指南推荐的 LDL-C 目标
• 两项试验中，英克西兰耐受性良好，安全性与安慰剂相当。虽不是 CKD 特异性试验，但部分参与者有肾功能损害
• ORION - 7 是 1 期开放标签试验，评估英克西兰在肾功能损害患者中的药效学、药代动力学和安全性。结果证实肾功能损害患者无需调整剂量

ISST - CKD 分层评分

• 提出 ISST - CKD（英克西兰适用性分层工具）评分系统，支持 CKD 患者的血脂管理临床决策
• 评分基于六个临床领域：
  • 心血管风险：既往 ASCVD 事件（+3）、糖尿病合并并发症（+2）、高血压/家族史（+1）
  • CKD 阶段：CKD 1 - 3 期（+1）、CKD 4 - 5 期未透析（+2）、透析依赖患者（+3）
  • 他汀使用和 LDL-C 控制：他汀不耐受（+3）、他汀治疗后 LDL-C 控制不佳（+2）、低/中剂量他汀治疗下 LDL-C 控制良好（0）
  • 依从性风险：药物依从性差（+2）、中度依从性（+1）、良好依从性（0）
  • 肝功能：正常肝功能（0）、轻度肝酶升高（<2x ULN，+1）、活动性肝病（-5）
  • 基线 LDL-C 水平：LDL-C > 160mg/dL（+2）、100 - 160mg/dL（+1）、<100mg/dL（0）
• 评分 8 - 12：强烈考虑使用英克西兰；4 - 7：可根据具体情况考虑；0 - 3：不建议使用；负分：避免使用英克西兰
• 英克西兰适用于多种临床情况，如每日治疗方案依从性差、他汀不耐受、已确诊 ASCVD 且最大耐受治疗后 LDL-C 控制不佳、CKD 或糖尿病需要严格控制 LDL-C 的患者
• 对于透析患者，可在非透析日谨慎考虑使用；等待移植患者，LDL-C 控制不佳时可在移植手术前 4 - 6 周开始使用；移植后患者，在免疫抑制优化和肝功能稳定后 8 - 12 周开始使用。建议在开始英克西兰治疗前完成乙肝疫苗接种

以患者为中心的药物咨询

• 建议医护人员在开始英克西兰治疗时遵循 BLACK（益处、局限性、不良反应、成本和知识）框架进行咨询
• 益处：持续降低 LDL-C 50%，提高依从性，在 CKD 1 - 4 期安全且耐受性良好
• 局限性：透析患者、移植后患者和儿童的数据有限，对降低甘油三酯无效，起效慢（数周）
• 不良反应：常见轻度、短暂的注射部位反应，罕见超敏反应、肝酶升高，与他汀类药物相比，肌肉相关不良反应少见
• 成本：前期成本高，成本效益取决于患者风险水平和他汀耐受性，并非所有地区都可报销
• 知识：告知患者起效延迟，需要持续监测 LDL-C，若能耐受他汀类药物，英克西兰不能替代他汀，教育患者在移植/透析情况下的用药时间

结论

• 英克西兰是治疗 CKD 患者血脂异常的新选择
• 目前证据支持在精心选择的、LDL-C 控制不佳或对传统疗法依从性差的高危患者中使用
• 等待英克西兰特定的心血管结局数据，其对 CKD 患者主要心血管事件的长期影响有待确定
• ISST - CKD 评分系统为英克西兰在 CKD 患者中的临床应用提供了结构化、风险分层的方法，但需要更多试验进一步验证